하버드 과학자들은 바이러스 돌연변이를 막기 위해 진화적 함정을 설계하고 있습니다.

바이러스가 돌연변이를 일으키면 세상은 종종 어려운 길을 알아냅니다. 인플루엔자 및 SARS‑CoV‑2의 변종은 과학자들이 무엇이 변경되었는지 완전히 이해하기 전에 백신과 항체 약물을 피할 수 있습니다.

화학 및 화학 생물학부(CCB)의 새로운 연구에 따르면 어려운 길은 불가피할 수 있습니다.

최근에 발표된 논문에서 국립과학원(National Academy of Sciences)의 간행물 (PNAS), Roy G. Gordon 화학 교수인 Eugene Shakhnovich와 MD/Ph.D인 Vaibhav Mohanty가 이끄는 팀입니다. Harvard Kenneth C. Griffin 예술 과학 대학원 및 Harvard-MIT 보건 과학 및 기술 부문의 학생인 그는 바이러스가 경험하는 진화 환경을 설계하여 바이러스를 위험한 변종에서 벗어나 진화의 막다른 골목으로 몰아넣는 방법을 설명합니다.

그들은 이 방법을 FLD(Fitness Landscape Design)라고 부릅니다.

“이것은 기본적으로 사람들이 일반적으로 진화에 대해 생각하는 방식과 정반대입니다.”라고 Mohanty는 말했습니다.

생물학자들은 오랫동안 적합도 지형 비유를 사용해 왔습니다. 각 바이러스 서열은 지형의 한 지점이며 그 “높이”는 그것이 얼마나 잘 번식하고 퍼지는지 반영합니다. 진화는 더 높은 적합성을 향해 올라가는 바이러스 집단과 같습니다.

대부분의 연구에서는 이러한 상황을 고정된 것으로 간주하고 특정 돌연변이가 바이러스의 적합성을 증가시킬지 감소시킬지 여부를 묻습니다. Mohanty와 Shakhnovich는 질문을 거꾸로 뒤집습니다. 대부분의 탈출 경로를 실행 불가능하게 만드는 항체 조합을 선택하여 풍경 자체를 형성할 수 있습니까?

과학자들은 일반적으로 ‘이 돌연변이가 발생하면 바이러스 복제에 어떤 영향을 미칠까요?’라고 묻습니다. 우리는 ‘우리가 우려하는 돌연변이를 직접 억제하고 돌연변이가 발생하기 전에 이러한 경로를 차단할 수 있습니까?’라고 묻고 있습니다.”

Vaibhav Mohanty, MD/Ph.D. 학생, 하버드 Kenneth C. Griffin 예술 과학 대학원

그 야망은 최근의 실망감을 반영합니다. 세계보건기구(WHO)는 1년에 두 번씩 독감 백신을 업데이트하지만 여전히 놀라운 변종들이 등장하고 있습니다. COVID-19를 유발하는 바이러스인 SARS‑CoV‑2는 백신 보호 기능을 제거하는 하위 변종을 꾸준히 생산해 왔습니다.

“바이러스는 우리의 면역 체계를 회피하기 위해 끊임없이 돌연변이를 일으키고 있습니다.”라고 Mohanty는 말했습니다. “우리의 백신과 항체가 따라잡고 있습니다.”

팀은 분자 세부 사항으로 시작하여 바이러스 적합성에 대한 숫자로 끝나는 생물물리학적 모델을 개발했습니다. 이는 바이러스의 표면 단백질이 인간 세포 수용체 및 항체에 결합하는 방식과 돌연변이가 이러한 결합을 어떻게 변경하는지 설명합니다. 표준 반응 방정식은 결합 강도를 감염 확률 및 성장률로 변환합니다.

Shakhnovich는 “피트니스 환경은 바이러스가 얼마나 잘 퍼지는지 순서대로 매핑한 것일 뿐입니다.”라고 말했습니다. “우리가 하고 있는 일은 항체를 통해 매핑을 설계하는 것입니다.”

모델의 정확성을 테스트하기 위해 팀은 먼저 이전에 중화 항체 유무에 관계없이 플라스크에서 배양된 일반적인 실험실 병원체인 쥐 노로바이러스로 전환했습니다. 그들은 구조 모델을 사용하여 각 돌연변이가 결합 에너지에 어떻게 영향을 미치는지 추정하고 해당 값을 적합성 방정식에 입력한 다음 결과를 바이러스 균주의 실제 증가 및 감소와 비교했습니다. 모델 예측은 실험과 거의 일치했습니다.

그런 다음 그들은 동일한 프레임워크를 SARS-CoV-2에 적용하여 스파이크 변이체가 인간 ACE2 수용체 및 항체에 어떻게 결합하는지에 대한 측정값과 각 변종의 성공에 대한 역학적 추정치를 결합했습니다.

Shakhnovich는 “기본적으로 이는 다중 규모입니다.”라고 말했습니다. “우리는 단백질, 항체, 수용체부터 시작하여 전염병 수준의 결과를 살펴봅니다.”

그 혼합은 그의 연구실의 특징입니다.

“우리는 생물물리학과 진화를 결합하고 있습니다.”라고 Shakhnovich는 말했습니다. “분자 생물물리학과 인구 수준의 진화를 한 곳에서 수행하는 실험실은 그리 많지 않습니다.”

모델 보정에서 그룹은 FLD의 핵심인 역 문제를 다루었습니다. 특정 환경에서 진화가 어떻게 진행될 것인지 묻는 대신, 그들은 SARS-CoV-2 관련 변종의 전체 네트워크가 적합성을 억제하는 것과 같은 유리한 환경을 식별한 다음 그렇게 하는 항체 앙상블을 찾았습니다.

시뮬레이션에서 일부 항체 칵테일은 바이러스 진화를 포착하여 일반적으로 더 적합한 변이체로 이어지는 경로를 적합도가 낮은 계곡에서 끝나는 “탈출” 경로로 전환할 수 있습니다. 이러한 측면에서 FLD는 체스 봇처럼 작동하여 바이러스가 진화하기 전에 특정 동작을 계산하고 돌연변이가 나타나기도 전에 체력 증가를 억제하는 최고의 항체를 찾습니다.

모한티는 “다음에 어떤 돌연변이가 일어나든 반응하는 대신, 우리는 바이러스를 사전에 차단하여 쉬운 탈출 경로가 바이러스에 좋지 않도록 노력하고 있다”고 말했습니다.

전염병 외에도 저자는 이 프레임워크의 광범위한 용도를 확인합니다. 암 면역요법에서 CAR-T 세포 요법과 같은 치료법은 조작된 항체 유사 수용체와 면역 세포를 결합하여 스스로 발생하는 종양을 표적으로 삼습니다.

“우리는 FLD가 이러한 면역 방어를 더 잘 설계하는 데 도움이 될 수 있다고 생각하므로 암의 탈출 경로가 더 적어집니다.”라고 Mohanty는 말했습니다.

산업 생명공학에서 과학자들은 방향성 진화라는 프로세스를 사용하여 약물 및 제조를 위한 효소 및 기타 단백질을 개선할 수 있습니다. 그들은 단백질에 작은 변화를 주고, 가장 잘 작동하는 버전을 선택하고, 여러 라운드 동안 이 과정을 반복합니다.

그러나 이러한 시행착오 접근 방식은 역효과를 낳을 수 있습니다. 과학자들은 시작 버전보다 더 나은 단백질을 찾을 수 있지만 여전히 최상의 단백질과는 거리가 멀습니다.

연구자들은 피트니스 환경의 설계가 이러한 막다른 골목을 중심으로 더 유익한 특성을 가진 단백질로의 진화를 안내하는 데 도움이 될 수 있다고 생각합니다. 또한 팀은 단백질 언어 모델 및 생성 도구를 포함한 인공 지능을 사용하여 항체가 바이러스 단백질에 결합하는 방식을 예측하고 더 많은 가능한 항체 설계를 검색합니다.

“피트니스 환경에 대한 아이디어는 오랫동안 존재해 왔습니다.”라고 Shakhnovich는 말했습니다. “새로운 점은 질병과 싸우기 위해 풍경을 수동으로 형성할 수 있다는 것입니다.”

만약 그 비전이 실현된다면 제약회사와 공중보건 당국은 바이러스 군비 경쟁에서 강력한 무기를 갖게 될 것입니다.

이 연구는 국립 종합의학연구소(R35GM139571)의 지원을 받았습니다.